2022年11月28日，新開源(300109.SZ)發(fā)布了關于對《關于對博愛新開源醫(yī)療科技集團股份有限公司的關注函》的回復公告。

(資料圖)

博愛新開源醫(yī)療科技集團股份有限公司(以下簡稱“公司”、“上市公司”、“新開源”)于2022年11月23日收到深圳證券交易所創(chuàng)業(yè)板公司管理部下發(fā)的《關于對博愛新開源醫(yī)療科技集團股份有限公司的關注函》【創(chuàng)業(yè)板關注函〔2022〕第416號】(以下簡稱“關注函”)。

1.公告顯示，威溶特主要從事溶瘤病毒品種的研發(fā)，其首發(fā)三個溶瘤病毒品種，分別為VRT106(未插入外源性基因的M1病毒)、VRT150(插入X因子的M1病毒)和VRT252(插入X因子的痘苗病毒)。

威溶特2021年度實現(xiàn)營業(yè)收入為0，實現(xiàn)營業(yè)利潤、凈利潤分別為-3,992.53萬元、-3,809.70萬元，2022年前三季度實現(xiàn)營業(yè)收入為0，實現(xiàn)營業(yè)利潤、凈利潤分別為-3,206.72萬元、-3,106.28萬元，2022年三季度末凈資產7,247.22萬元。

本次交易你公司認繳注冊資本493.72萬元，其余9,506.28萬元出資計入威溶特資本公積。

(1)請補充說明威溶特成立以來主營業(yè)務開展及變動情況、相關產品及技術的競爭優(yōu)勢，所處行業(yè)的發(fā)展狀況及前景，相關產品的用途、目前研發(fā)所處階段、根據(jù)行業(yè)政策需履行的上市審批或備案手續(xù)以及可能存在的障礙，與你公司主營業(yè)務是否具有關聯(lián)性及協(xié)同效應，并核實說明威溶特2021年度及2022年前三季度營業(yè)收入為0、營業(yè)利潤及凈利潤均為負數(shù)的原因，結合上述回復進一步分析你公司本次交易的必要性及合理性，是否有利于提升你公司盈利能力，并充分提示風險。

(一)溶瘤病毒行業(yè)發(fā)展狀況及前景廣州威溶特醫(yī)藥科技有限公司(以下簡稱“威溶特)是一家專注于溶瘤病毒藥物和伴隨診斷技術開發(fā)的創(chuàng)新藥公司，自2015年成立以來，威溶特已建立完整的研發(fā)平臺，致力于研發(fā)并商業(yè)化針對多種難治性實體瘤免疫療法的產品管線。

(1)溶瘤病毒的分類溶瘤病毒(oncolyticvirus，OV)是能夠在腫瘤內特異性復制，導致腫瘤細胞裂解，而不傷害正常細胞的病毒。

目前，應用于臨床試驗的OV，部分為具有天然特異感染腫瘤的野生型病毒株(如呼腸孤病毒Reovirus、柯薩奇病毒CV、新城疫病毒NDV)，其他大部分均進行了基因改造(如人單純皰疹病毒HSV、腺病毒AdV、痘苗病毒VV)。

為獲得更好的安全性和抗腫瘤效果，基因改造主要通過提高OV對腫瘤細胞的靶向性和增強機體免疫應答兩方面進行。

按照病毒的基因組特點，OV可以分為RNA病毒和DNA病毒兩大類。

RNA病毒主要以Reovirus、CV、NDV、脊髓灰質炎病毒(poliovirus，PV)、麻疹病毒(measlesvirus，MV)及水泡性口炎病毒(vesicularstomatitisvirus，VSV)為代表。

DNA病毒主要以HSV、AdV、VV和細小病毒H1(parvovirusH1)為代表。

(2)溶瘤病毒特異性復制的機理溶瘤病毒之所以能夠在腫瘤細胞內特異性復制而不在正常細胞里面擴散并造成毒性是由包括高表達的病毒受體、旺盛的合成代謝、受損的抗病毒應答等許多因素造成的。

其中，腫瘤細胞在從正常細胞演變成腫瘤細胞的過程中所伴隨的許多生物學變化使得腫瘤細胞的胞內抗病毒活性普遍地比正常細胞低下是主要原因。

這些因素包括:

1)最常見的是腫瘤細胞內籍以抑制病毒生長的IFN信號通路常常有缺陷。

由于這個缺陷與細胞癌變似乎有某種相關性，因此許多病毒能夠在細胞內復制。

2)一些腫瘤基因例如RAS的高表達可以直接促進病毒復制。

3)高表達的DNA修復基因，也有助于病毒的復制。

4)正常細胞在被感染后會啟動凋亡機制，使得被感染的細胞很快死亡，從而抑制了病毒的擴散，是細胞抗病毒感染的一種重要機理。

但是腫瘤細胞由于凋亡通路的缺陷，使得帶有病毒的細胞無法迅速進入凋亡，造成病毒得以在細胞內有效復制。

5)腫瘤細胞高表達的AKT與抗凋亡機制存在必然的聯(lián)系，研究發(fā)現(xiàn)AKT的高表達直接對有些病毒的復制有幫助。

6)許多病毒所攜帶的關鍵基因啟動子區(qū)域含有NFκB的結合域，在高表達NFκB的細胞里這些關鍵基因能夠高度表達。

腫瘤細胞特別是腫瘤干細胞大多具有NKκB的活性，因此也有利于病毒的生長。

值得注意的是，上面許多高表達的基因正好是腫瘤細胞耐藥的機制，因此溶瘤病毒對于耐藥腫瘤有時候更加有效。

(3)溶瘤病毒抗腫瘤治療的作用機理溶瘤病毒抗腫瘤的機理是多重的，包括但不限于以下幾個方面：1)溶瘤性毒的裂解性復制(lyticreplication)：病毒通過多種機制侵入腫瘤細胞，包括特異性的受體結合、非特異性的細胞膜融合、胞吞(phagocytosis)和胞飲(macropinocytosis)等。

病毒進入腫瘤細胞后，病毒編碼的蛋白就會很快地使得病毒的復制機器立即開始運轉。

同時，許多病毒所攜帶或者表達的病毒蛋白，能夠阻止宿主細胞本身mRNA從核內向核外的轉運，從而劫持了細胞的蛋白合成機器為病毒所用。這一系列過程最終造成了宿主腫瘤細胞裂解。

2)溶瘤病毒造成腫瘤內血管結構的破壞：在被溶瘤病毒感染的腫瘤里，病毒也可以進入血管內皮細胞，進而造成內皮細胞的凋亡，破壞血管結構，影響腫瘤的血供。

3)免疫反應：這是溶瘤病毒殺傷腫瘤的一個最重要的機制，也是目前研究最熱的領域。

由溶瘤病毒導致的與免疫相關的腫瘤細胞殺傷機制可以歸納為：①改變腫瘤細胞的免疫微環(huán)境。腫瘤內微環(huán)境對于腫瘤的生長轉移和耐藥，起著決定性的作用。

腫瘤細胞不能脫離瘤內其他非腫瘤細胞的支持而生存，包括瘤內的基質細胞和與腫瘤伴隨的其他細胞如免疫細胞。

被病毒感染的腫瘤首先表現(xiàn)的就是微環(huán)境的改變，這是由于被感染的細胞會釋放大量的各種不同的細胞因子，這些細胞因子招募了外周循環(huán)的免疫細胞浸潤到瘤內。

這些細胞首先是非特異性的免疫細胞，例如巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞(NK細胞)以及樹突狀細胞(DC細胞)。

有證據(jù)顯示，由于病毒的感染，本來伴隨腫瘤的一些巨噬細胞從原來的M2型(營養(yǎng)型)變成了M1(殺傷型)，可見腫瘤微環(huán)境的改變可以直接提高原有與腫瘤共存的免疫細胞的腫瘤殺傷活性。

與此同時，由于腫瘤細胞(包括未感染的細胞)的MHC在細胞表面的表達比較低，當有大量的NK細胞浸潤腫瘤時，這些未經感染的腫瘤細胞也會被認為是異己而被NK細胞殺傷。更為重要的是，隨著DC細胞的激活和將病毒抗原以及腫瘤抗原呈遞給T細胞，更多的殺傷型T細胞發(fā)生快速增殖和活化，從而殺傷腫瘤細胞。

②免疫源性細胞死亡(Immunogeniccelldeath,ICD)。

現(xiàn)在知道，腫瘤細胞在受到放療或者某些化療藥物時，會導致內質網應激(ERstress)等一系列的細胞反應。

這些細胞反應會在細胞表面表達一些因子，我們可以稱之為損傷相關分子模式(damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs)。

帶有DAMPs的細胞就會招引來免疫細胞的殺傷，這就是ICD現(xiàn)象。而許多被病毒感染的細胞出現(xiàn)DAMPs的程度更為強烈，更容易發(fā)生ICD。

由于上面1)所描述的原因，大量的免疫細胞被招募到被感染的瘤體內，使得免疫細胞大量進入原本缺乏免疫細胞侵潤的腫瘤，并對帶有DAMPs的細胞進行殺傷。所以，在被感染的腫瘤里面，即使腫瘤細胞由于各種原因沒有被病毒直接裂解，他們也會因為ICD而被消滅。

③T細胞介導的特異性腫瘤殺傷。

病毒感染腫瘤后導致大量巨噬細胞和DC細胞的瘤內浸潤，這些細胞都屬于抗原呈遞細胞(APC)。

他們在吞噬被感染的腫瘤細胞及其由于病毒溶瘤而形成的腫瘤細胞碎片時，會將腫瘤細胞的抗原呈遞給伴隨著一起招募入瘤體的T細胞。

在經過病毒改變后的腫瘤微環(huán)境里，這些T細胞具有較高的活性，而且經過抗原呈遞激活的CD8+T殺傷細胞能夠特異性地識別表達有腫瘤抗原的那些腫瘤細胞并給予特異性的殺傷。

更重要的是，在這個過程中，CD8+T細胞還會形成對這類腫瘤抗原的免疫記憶，從而形成系統(tǒng)持久的抗腫瘤免疫，使得免疫系統(tǒng)能夠識別并殺傷在原位感染腫瘤之外的其他遠端轉移瘤并且防止腫瘤的復發(fā)。

在動物模型和T‐VEC的臨床病例上，經過溶瘤病毒接種的腫瘤消融之后，經常遠端的同樣的腫瘤或轉移瘤也會消失。

說明在溶瘤病毒造成的腫瘤殺傷機理中，免疫起到了很大的作用。

雖然OVs可為不同類型、不同進展階段的腫瘤患者帶來臨床獲益，但OVs作為單一療法對實體瘤的治療仍然存在挑戰(zhàn)。

為了克服OVs單藥治療的局限性，研究人員嘗試了以OVs為基礎的聯(lián)合治療，包括與放療、化療、免疫檢查點抑制劑(immunecheckpointinhibitor，ICI)、嵌合抗原受體-T(chimericantigenreceptor，CAR-T)細胞治療等聯(lián)合，協(xié)同增效顯著。

2.公告顯示，上海新開源擬與威溶特共同投資設立合資公司，其中上海新開源認繳注冊資本為人民幣600萬元，持股比例為60%，以貨幣資金的形式實繳;威溶特認繳注冊資本為人民幣400萬元，持股比例為40%，以ZAP及Mxra8兩項專有技術(專利)有條件全球獨家許可的形式實繳。

同時，威溶特將正在研發(fā)的VRT501(ZAP蛋白測定試劑盒)及VRT502(Mxra8蛋白測定試劑盒)兩項專有技術(專利)全球獨家許可給合資公司，由合資公司負責相關產品的注冊及市場推廣。

(1)請補充說明威溶特ZAP及Mxra8兩項專有技術(專利)的具體內容、應用領域、行業(yè)地位及認可度、估值情況等，說明以上述兩項技術(專利)進行實繳出資的原因及合理性。

(2)請補充說明VRT501(ZAP蛋白測定試劑盒)及VRT502(Mxra8蛋白測定試劑盒)兩項專有技術(專利)的應用領域、研發(fā)進展及市場前景，合資公司具體業(yè)務與你公司主營業(yè)務是否存在關聯(lián)性及協(xié)同效應，你公司是否具有相應資質、客戶渠道、人才儲備等對上述專有技術(專利)的相關產品進行注冊及市場推廣，并進一步提示風險。

(一)ZAP及Mxra8兩項專有技術(專利)的具體內容、應用領域、行業(yè)地位及認可度溶瘤病毒是一類靶向治療、免疫治療和基因治療相結合的新型抗腫瘤藥物，能通過靶向溶瘤和激活免疫的方式殺傷腫瘤，在臨床應用中表現(xiàn)出低毒高效的優(yōu)點。

溶瘤病毒對腫瘤細胞表現(xiàn)出的親嗜性是由特定的分子表型所決定的，例如病毒感染宿主細胞的胞外受體和胞內抗病毒信號。

理論上，如果能將決定溶瘤病毒對腫瘤細胞親嗜性的分子表型通過檢測試劑鑒別出來，溶瘤病毒將可能實現(xiàn)“百發(fā)百中”，很大程度將避免惡性腫瘤患者付出“試錯”的代價和贏得最佳的治療時機，這也是精準治療的關鍵臨床意義所在。

威溶特在核心產品溶瘤病毒M1的研發(fā)早期即開展了精準治療生物標志物的研發(fā)，建立了Mxra8和ZAP兩個分子診斷技術，能精確預測溶瘤病毒M1的抗腫瘤效應。

其中，Mxra8是溶瘤病毒M1的受體，是M1感染并進入腫瘤細胞的“門口”蛋白;ZAP是胞內的抗病毒蛋白，限制溶瘤病毒M1在細胞內的復制。

因而，Mxra8高表達和ZAP低表達組成了決定溶瘤病毒M1對腫瘤細胞親嗜性的分子表型，也構成了實現(xiàn)溶瘤病毒M1精準治療的“陰陽”雙分子生物標志物伴隨診斷技術。

兩項技術建立在溶瘤病毒M1對腫瘤細胞親嗜性的分子機理基礎上，將來主要用于指導溶瘤病毒M1的用藥。

具體來說，專業(yè)技術人員根據(jù)檢測結果可預測患者對溶瘤病毒M1的敏感度，對于符合“Mxra8高表達和ZAP低表達”標準的患者，可科學地建議應用溶瘤病毒M1進行治療。

這兩項技術的應用領域覆蓋高發(fā)的多種實體瘤，特別是溶瘤病毒M1治療有效的癌種，包括肝癌、肺癌、結直腸癌、三陰乳腺癌、膠質瘤、宮頸癌、前列腺癌、胰腺癌等。

兩項技術為溶瘤病毒領域首創(chuàng)的伴隨診斷技術，在溶瘤病毒領域尚未有先例。

這兩項技術的應用，將使溶瘤病毒M1成為全球首款有伴隨診斷技術支撐的精準治療溶瘤病毒品種。

(二)ZAP及Mxra8兩項專有技術(專利)研發(fā)進展及市場前景這兩項技術已產生兩個產品：VRT501(ZAP蛋白測定試劑盒)和VRT502(Mxra8蛋白測定試劑盒)。

VRT501和VRT502已經完成產品性能驗證，均已進行I類備案，后續(xù)將結合M1病毒臨床試驗進度，開展三類伴隨診斷試劑申報。

《健康中國2030規(guī)劃綱要》已將精準醫(yī)療列入重點發(fā)展方向。

在近兩年連續(xù)發(fā)布三項與精準醫(yī)療有關的指導原則，分別為2021年6月發(fā)布的《生物標志物在抗腫瘤藥臨床研發(fā)中應用的技術指導》，2021年7月發(fā)布的《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》，以及2022年6月發(fā)布的《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗注冊審查指導原則》。

這些指導原則旨在督促藥品與伴隨診斷產品的協(xié)同開發(fā)，促進藥企與伴隨診斷開發(fā)企業(yè)從更早的臨床節(jié)點進行合作。

新思界產業(yè)研究中心發(fā)布的《2022-2027年中國伴隨診斷行業(yè)應用市場需求及開拓機會研究報告》顯示，伴隨診斷作為體外診斷細分領域之一，行業(yè)正處于高速發(fā)展階段。

在全球市場，2021年全球伴隨診斷市場規(guī)模達56.7億美元，同比增長21.5%;在本土市場，受益于國家政策支持以及基礎醫(yī)學行業(yè)快速發(fā)展.我國伴隨診斷市場需求不斷增長，2021年我國伴隨診斷市場規(guī)模達8.1億美元，同比增長31.5%。

在此行業(yè)背景下，Mxra8和ZAP伴隨診斷試劑盒在未來伴隨溶瘤病毒M1上市，將服務于全球高發(fā)的多種癌種，具有巨大的市場前景。

(三)ZAP及Mxra8兩項專有技術(專利)估值情況據(jù)交易對方提供的研發(fā)臺賬，截至2022年10月兩項專有技術的前期投入超過400萬元人民，經過雙方協(xié)商，將兩項技術的有條件全球獨家許可作價400萬元投入合資公司。

在公司正式注冊前，交易對方將按照工商部門要求，提供專門的技術出資評估報告。

(四)合資公司與新開源醫(yī)療業(yè)務的協(xié)同效應如前所述，在公司醫(yī)療業(yè)務中，腫瘤早篩和分子診斷營收所占比重較大，公司現(xiàn)有30余名分子診斷試劑研發(fā)人員，有完整的臨床試劑報證和生產體系。

公司已在上海、長沙和武漢運營第三方醫(yī)學檢驗所，近期還規(guī)劃與合作方設立兩家中心城市第三方醫(yī)學檢驗所，腫瘤伴隨診斷業(yè)務，是第三方醫(yī)學檢驗所開展的常規(guī)項目，也是公司第三方醫(yī)學檢驗所未來重點布局的領域。

公司與永泰生物的合資公司已在上海注冊完成，正圍繞永泰EAL?細胞藥物開展伴隨診斷試劑的研發(fā)工作。

公司與威溶特的合資公司，也將圍繞與M1溶瘤病毒高度關聯(lián)的ZAP及Mxra8標志物，開展伴隨診斷試劑的研發(fā)工作。

目前，公司松江基地正在緊鑼密鼓的建設中，預計將于2023年內建成投產。

公司規(guī)劃將兩家合資公司都將搬入基地，屆時能在產品報證、原料供應體系、銷售渠道等方面，形成良好的協(xié)同效應。

(五)合資公司運營存在的風險威溶特核心產品溶瘤病毒M1尚處于臨床前階段，VRT501和VRT502雖已完成產品性能驗證，并進行I類備案，但后續(xù)仍將結合M1病毒臨床試驗進度進行持續(xù)的開發(fā)，未來市場化時間存在不確定性。

合資公司后續(xù)會圍繞ZAP及Mxra8標志物開展伴隨診斷試劑盒的研發(fā)、注冊及市場推廣等工作，還需要投入一定的人力、物力及資金等資源，后續(xù)存在研發(fā)進展較慢、注冊及市場推廣不達預期的可能。合資公司享有ZAP及Mxra8兩項專有技術(專利)的全球獨家許可。

若威溶特將溶瘤病毒M1進行國際許可或轉讓時，若受讓方要求以上兩個伴隨診斷專有技術(專利)捆綁轉讓，則不受獨家許可權利的限制。若此合資公司的經營目標將受到很大影響。

（來源:界面AI）

頭圖來源：圖蟲